Natalie creció en la Costa Central, al norte de Sídney. Como Jason Donovan y Kylie Minogue, también participó en la serie de televisión Neighbours (Vecinos) antes de comenzar su carrera de cantante.
Su primer sencillo, Torn, en 1997, alcanzó el número dos en las listas inglesas y su álbum Left of the Middle vendió seis millones de copias. El siguiente en aparecer, en 2001, fue White Lilies Island, que vendió más de un millón de copias. En 1999 colaboró con Tom Jones en su disco Reload.
Imbruglia volvió a actuar en 2002 en un papel secundario en la parodia de espías Johnny English, junto con Rowan Atkinson. Se casó con su novio Daniel Johns, cantante de Silverchair, después de un largo noviazgo, el 31 de diciembre de 2003.
En abril de 2005, Imbruglia lanzó su tercer trabajo de estudio, Counting Down The Days en el Reino Unido, el cual alcanzó el número uno en ventas en su primera semana. El primer sencillo de este álbum fue «Shiver». Éste se convirtió en su sencillo más exitoso en el Reino Unido desde su debut. El segundo sencillo fue «Counting Down The Days», lanzado el 25 de julio, que a pesar de que tuvo menos éxito que «Shiver», logró mantener el interés en el trabajo de Imbruglia, dominando las emisoras de radio como el anterior.
En 2009 publica Come to Life, un álbum en el que contó con la colaboración del cantante de Coldplay, Chris Martin, componiendo varios temas como «Lukas», «Fun» y «Want», y también con la participación de Brian Eno en la producción.
En diciembre de 2013 anuncia, a través de su cuenta de Instagram, que está trabajando en un nuevo álbum de covers, producido por Christian Medice y Billy Mann.
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